副刊

健康

盧煜明憑一滴血 睇通胎兒、癌症、移植器官

【明報專訊】科學家一直以為,胎兒DNA只存在於胎兒細胞內……直至1997年,香港中文大學醫學院副院長(研究)盧煜明在孕婦血漿內找到胎兒DNA,將一道神秘大門打開。

過去23年,血漿DNA診斷技術,或稱液體活檢,由最初限於查找胎兒性別和血型,發展至所有母嬰受惠的無創產前診斷,利用孕婦的血液即可找出有唐氏綜合症、地中海貧血症、血友病等基因缺陷的胎兒;再擴展至用於驗測癌症標靶、癌症篩查,以及監察器官移植排斥。

過去要入侵人體抽取組織的檢查,現在只需一滴血,就可透視身體奧秘。

無創產前診斷

睇哈利波特 破解胎兒全基因圖譜

在孕婦血漿中找到胎兒DNA,原來只是研究基本步。血漿內母嬰DNA混在一起,如何分出哪一條屬於媽媽?哪一條屬於BB的呢?

「因為孕婦血中不應有男性染色體,如找到,代表來自男性胎兒。」身兼中大化學病理學系系主任的中大醫學院副院長(研究)盧煜明解釋,用這個方法,只要找到不屬於媽媽的染色體或基因排序,就可判斷是來自胎兒,初期技術應用於判別胎兒性別、血型及地中海貧血症。

「最困難是做唐氏綜合症」

盧煜明說:「最困難是做唐氏綜合症,因為要查看BB染色體,但血漿技術沒法見到細胞,不能數細胞染色體。」結果花了9年時間,直至2008年,才發展出技術用第二代DNA排序方法去看染色體比例,這技術準確度接近100%。再用3年時間做大型臨牀研究,驗測在2011年推出市場。」

究竟這是什麼技術呢?

唐氏綜合症BB,比正常BB多了一條染色體。在孕婦血液內,胎兒DNA佔約10%,媽媽佔約90%,兩者混在一起。正常情况下,染色體比例為一比一,但若BB其中一對染色體多出一條,比例就會改變,只要找到一個技術,可以分辨出1.05與1的比例,即有105條和有100條染色體的分別,盧煜明說:「2007年時有這個想法,但要分析數十萬條或以上的DNA才夠準確。」

DNA「斬碎」分析 真正無創

「要準確診斷,最少需數算40萬條DNA,要用上孕婦100毫升血液。」中大醫學院助理院長(外務)、化學病理學系教授陳君賜笑言,這不是無創,而是「都幾創傷」。直至2008年出現第二代基因排序技術(NGS),可將DNA「斬碎」分析,只需用幾毫升血漿,是突破點。

盧煜明的團隊當時用NGS驗測唐氏綜合症,在前期實驗時準確度達100%。接着,花上3年時間做大型臨牀測試,準確度為99.7%。測試於2011年推出市場。

預測單基因遺傳病

用孕婦血漿破解BB唐氏綜合症「密碼」之後,接着繼續找出BB其他染色體不正常。「2010年,我開始思考,可否做出胎兒全基因圖譜?」盧煜明竟然在《哈利波特》3D電影中找到答案,他說:「當Harry Potter的名字從屏幕飛出,『H』有兩戙,令我想起,BB每對染色體,一條來自爸爸,一條來自媽媽;兩條染色體需要兩個不同方程式,突然間,一切疑惑變得好清楚。」

破解胎兒全基因圖譜,就可以預測BB的單基因遺傳病。其中「先天性腎上腺皮質增生症」(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH),令女性胎兒有太多男性荷爾蒙,導致BB女的外生殖器官發育異常,BB出世後要做多次手術,對生理和心理影響嚴重。「利用無創產前診斷,可在懷孕第8周驗測到這基因異常,透過處方類固醇給孕婦,然後傳給BB,BB外生殖器不會受影響,不用捱手術。」盧煜明說。

胎兒全基因圖譜解開了,大功告成,研究圓滿結束?

不。盧煜明仍然滿腦子疑問,為何母嬰DNA會混在一起?對雙方有何影響?BB為何釋出DNA至媽媽血漿中?為何當BB出世後2小時,媽媽就會將胎兒DNA清除?「我們嘗試解答這些問題,希望之後數年陸續找到答案。」

監察移植器官

釋出較多捐贈者DNA 排斥響警號

「97年發現孕婦血漿中有胎兒DNA,我在想,有什麼情况,女性血液中會有男性DNA?」盧煜明假設,若一名女士接受男士的器官移植,捐贈器官會否釋出男性DNA?於是他在1998年展開相關研究,證實移植到病人體內的肝臟或腎臟,會釋出屬於捐贈者的DNA。而當出現排斥、器官細胞死亡時,會放出較多DNA。這個發現,成為一個無創方法,監察接受器官移植病人有沒有排斥現象。

傳統方法是抽血檢驗腎功能或肝功能有沒有異常,現在透過檢測血漿DNA,可以提早數周測出排斥現象,病人可以及早用藥控制。

「又例如捐骨髓,一名女士接受男士骨髓捐贈後,她的尿液DNA,究竟屬男性還是女性?」盧又提出問題,接着當然是做研究找答案,這名女士的血液DNA屬男性,但腎臟、膀胱是自己的,當血液通過腎臟和膀胱後,研究發現,尿液中有70% DNA屬男性,「換句話說,血液內男性DNA會從腎臟過濾到尿液裏」。

「科學,好有趣,你一定要知道這些生物現象,才會想到如何應用。或許我可以發展出一個驗測技術,利用尿液做無創診斷呢!」

癌症篩查

揪出未有病徵的癌症DNA

「既然胎兒在母體內會釋出DNA,癌細胞在病人體內,原理上差不多,都是寄生在另一個人身上。」盧煜明與團隊在1999年開始研究血漿DNA與癌症關係。

產前檢查的研究,一開始用了男性胎兒的Y染色體做標記;癌症都需要找一個標記。鼻咽癌與EB病毒有關,盧決定以此作標記。「但當時很多人嘲笑我,因為大部分香港人都有EB病毒,用EB病毒做標記驗測癌症,可能會出現假陽性。」但研究結果證明他方向正確。研究發現雖然大部分人都有EB病毒匿藏體內,但病毒DNA一般不會釋放至血漿;不過,當癌症發生時,病毒DNA被釋放的機率和濃度大增。

1999至2000年期間,盧的研究發現,血漿內找到鼻咽癌病人的EB病毒,而病毒數量與癌症期數有關。早期鼻咽癌可以治癒,所以研究團隊考慮可否用此方法做癌症篩檢。有份參與研究的陳君賜指出,「要確認一個測試是否準確,用有癌症和沒有癌症的人測試,就可以找到答案。但運用於篩查,需在沒有任何病徵的健康人群中找出病者,研究變得複雜」。當中涉及大量資源,於是他們2009年做先導研究,為1300人篩檢;之後獲嘉道理基金會支持,於2013年開展大型臨牀測試。研究招募了2萬人接受篩檢,找到34個鼻咽癌患者,七成屬第一或第二期,之後一直跟進34名病人,至今只有1人死亡,存活率增加10倍。

目標:一血樣本查出幾十種癌症

另外,肺癌病人若帶有EGFR基因突變,可選用標靶治療。病人過去要抽取腫瘤組織檢測EGFR基因,盧煜明與中大腫瘤學系系主任莫樹錦合作,發展新技術,透過檢測血漿DNA找出基因突變。陳君賜解釋,肺功能較差的病人,未必可接受入侵性的穿刺抽組織,現在簡單抽血就可以找出是否有合適標靶藥物。

技術發展到今時今日,理論上任何癌症都可以偵測得到,「我目標是用一個血樣本,可以檢查出幾十種不同癌症」,盧煜明相信不久將來可以成事。

文:鄭寶華、李祖怡

統籌:鄭寶華

編輯:梁小玲

facebook @明報副刊

明報健康網:health.mingpao.com

電郵:feature@mingpao.com

■有片睇

專訪盧煜明血漿DNA診斷技術

◆產前診斷

bit.ly/38WpmKk

◆器官移植

bit.ly/35MT4Q3

◆癌症篩查

bit.ly/390NOu2

相關字詞﹕中大醫學院 孕婦 遺傳病 液體活檢 盧煜明 血漿DNA診斷技術 唐氏綜合症 EGFR基因 癌症

上 / 下一篇新聞